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암 표적단백질 바인더

암표적단백질 나노바디.png

암세포의 세포막에 특이적으로 과발현되는 세포막 단백질에 선택적으로 결합하는 바인더 (항체, 나노바디, 단백질, 펩타이드)를 Deepronyx의 핵심기술인 단백질 지능엔진 기술로 설계합니다.

200+ 막 단백질을 타겟으로 단백질 지능엔진 기술로 타겟 단백질 아미노산 서열로부터 3차구조와 에피토프를 에측합니다. 이 에피토프에 결합하는 나노바디와 항체단백질을 de novo 환경에서 설계하여 200+ 막 단백질 타겟에 결합하는 나노바디와 항체단백질 후보물질에 대한 아미노산 서열과 3차구조를 확보합니다. 200+ 후보물질의 아미노산 서열을 단백질 지능엔진에 입력하여 출력으로 후보물질에 대한 우선순위로부터 40개의 개발 후보를 선정합니다.

40개 개발 후보물질에 대한 이중 조합을 생성하여 780개의 이중 조합 후보를 확보합니다. 780개 이중 조합에 대해 단백질 지능엔진으로 생물학적 시너지·임상 검증도·적응증 적합성·경쟁강도·차별화 가능성 등 5대 조합 특성을 평가합니다. 평가한 우선순위 후보로부터 최종 개발후보를 선정합니다. 최종 선정된 개발후보를 다중 특이 단백질 분해제 개발후보로 암 표적 세포막 단백질을 분해하는 항암 치료제로 개발하고 있습니다.

암 표적 단백질 우선순위화.png

TfR1 바인더

TfR1(트랜스페린 수용체 1, Transferrin Receptor 1)은 종양 특이적 과발현으로 암세포에서 20~200배 발현이 증가하는 종양 선택적 표적으로 알려져 있으며 빠른 내재화와 재활용 특성을 가지고 있어 리소솜 (Lysosome) 표적 단백질 분해제 개발을 위한 자연이 설계한 분해 셔틀로 알려져 있다.

Deepronyx의 핵심기술인 단백질 지능엔진 기술로 TfR1 바인더를 설계하여 세포막 단백질이나 분비단백질을 세포 내부로 내재화시켜 리소솜에서 분해하는 표적 단백질 분해 기술을 개발하고자 하며 이를 통해  암 질환 표적 단백질 분해 치료제를 설계합니다.

암세포의 세포막에 특이적으로 과발현되는 세포막 단백질에 선택적으로 결합하는 항체에 TfR1 바인더를 연결시킨 구조 (항체-TfR1 바인더)가 세포막에서 암 표적단백질과 결합한 후 TfR1 바인더의 기능으로 세포막에 위치한 TfR1 수용체와 결합하고 수용체가 세포 내부로 수송됩니다. 이때 항체에 결합된 암 표적단백질도 내재화하게 되고  pH6의 엔도좀에서 결합한 표적 단백질은 항체에서 유리되며 표적 단백질은 리소솜 분해 경로를거쳐 분해되며 항암 효과가 나타납니다.

항체-Tf1R 바인더는 표적단백질 유리 후 TfR1 수용체와 함께 재활용 엔도좀 경로를 거쳐 세포막으로 재분배되고 세포막으로 재활용된 항체-Tf1R 바인더는 표적단백질과 결합해 새로운 사이클을 돌게 됩니다.

TfR1바인더는 Deepronyx의 핵심기술인 단백질 지능엔진 기술로 설계되었으며 TfR1과 특이적으로 결합한 후 내재화 및 재활용 경로로 표적 단백질 분해 셔틀로 작용하게 되며 다양한 세포막 암 표적 단백질 항체나 나노바디와 함께 암 질환 치료제 개발에 활용될 예정이다.

TfR1 바인더_이중 TPD_기작.png

TfR1VHH :  TfR1 나노바디

TfR1JJAK :  TfR1 바인더

uPARAP 바인더

uPARAP은 세포 밖의 특정 물질을 붙잡아 세포 안으로 빠르게 나르는 '고속 택배 트럭' 같은 수용체로 알려져 있으며 최근 암세포에만 정확하게 항암제를 배달하는 표적 항암 치료의 핵심 도구로 크게 주목받고 있습니다. uPARAP는 Tf1R 수용체 보다 더 빠르게 왕복하며 재활용되며 Tf1R 수용체 보다 종양 특이적 과발현이 훨씬 뛰어나 off-target 독성이 현저하게 줄어드는 경향을 보입니다. 뼈나 근육에 생기는 악성 종양 (골육종, 연부조직육종 등), 치료가 매우 어려운 악성 뇌종양, 폐를 둘러싼 막 등에 생기는 암, 유방암, 대장암, 췌장암 등 주변에 암 셔틀(CAF)이 많이 분포하는 암 등에서 과발현 되는 것으로 알려져 있습니다. 

uPARAP 바인더를 설계하여 세포막 단백질이나 분비단백질을 세포 내부로 내재화시켜 리소솜에서 분해하는 표적 단백질 분해 기술을 개발합니다. 암세포에서 특이적으로 과발현되는 세포막 단백질에 선택적으로 결합하는 항체에 uPARAP 바인더를 연결시켜 (항체-uPARAP 바인더) 세포막에서 암 표적단백질과 결합한 후 세포막에 위치한 uPARAP 수용체와 결합하고 수용체가 세포 내부로 수송될 때 항체에 결합된 암 표적단백질도 내재화하게 되고  pH6의 엔도좀에서 표적 단백질은 항체에서 유리되어  리소솜 분해 경로를 거쳐 분해되지만 항체-uPARAP 바인더는 표적단백질 유리 후 uPARAP 수용체와 함께 재활용 엔도좀 경로를 거쳐 세포막으로 재분배되고 표적단백질과 결합해 새로운 사이클을 돌게 됩니다. uPARAP 바인더는 Deepronyx의 핵심기술인 단백질 지능엔진 기술로 설계되었으며 uPARAP과 결합한 후 내재화 및 재활용 경로를 거쳐 표적 단백질을 분해하게 됩니다. 이러한 특성을 적용하여 다양한 세포막 암 표적 단백질 항체나 나노바디와 함께 암 질환 치료제 개발에 활용될 예정이다.

uPARAP 바인더_이중 TPD_기작.png

uPARAPJJAK :  uPARAP 바인더

uPARAPVHH :  uPARAP 나노바디

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